在2035年，一场致命病毒大盛行导致地球上的人类被迫躲藏地下生存，人口锐减至极少数。为了找出病毒的来源并考试测验阻挡这场灾害，科学家们选派囚犯詹姆斯·科尔回到过去。他的任务是调查一段提到“十二猴子军团”的电话留言录音。这个组织被认为是病毒扩散的关键。
科尔的首次韶光旅行因故障意外把他送到了一九九零年的巴尔的摩，他的未来辞吐使他被误诊为精神疾病患者并被关入精神医院。只管如此，科学家们成功将他带回2035年，并重新发送他到精确的韶光点1996年。
在那里，科尔绑架了精神病年夜夫凯瑟琳·雷莉，并带着她一同前往费城追查十二猴子军团的线索。经由一系列事宜，凯瑟琳开始相信科尔的话，并与他一起投入到挽救人类的义务中。他们终极创造十二猴子军团并非病毒的真正源头，而是一个动物权盆组织，旨在抗议科兰德的动物实验。
而真正的威胁来自科兰德的助手彼得斯，他操持将病毒散布到天下各地。在机场，当科尔试图阻挡彼得斯时，却被警察击毙。这一幕被年幼的科尔目睹，揭示了他梦中反复涌现的场景的由来。彼得斯登上了飞往疫情爆发城市的飞机，而2035年的科学家之一琼斯则神秘地坐在他的阁下，让故事留下了悬而未决的结局。
