图1. 环球明确利用人工智能的医药公司中的十大药企
人工智能（AI），特殊是个中的深度学习，为创新药物的设计供应了机会。近几年涌现了各种机器学习方法，个中一些被认为是特定领域的人工智能实例，并且许多人工智能已成功地用于药物设计。
本文先概述了4个有代表性的人工智能在药物设计中的运用，包括三种药物设计方法以及药物构效关系阐明，接着谈论了人工智能中的药物设计趋势，希望可以为各位读者供应药物设计潜在未来方向的参考。
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针对靶标蛋白的新药设计
近年来，基于深度学习的方法成为新药设计的一种很有出息的工具。这些方法大多是基于配体的，个中初始的靶标特定的配体数据集，对付设计具有优化性子的有效分子是必要的。只管已经有人考试测验开拓另一种方法来设计靶标特定的配体数据集，但在设计针对新靶标蛋白的分子时，此类数据集的可用性仍旧是一个寻衅。
Sowmya, Navneet[4]等人提出了针对靶标蛋白活性部位的深度学习方法。首先，利用图形把稳力模型来学习实验上已知的形成蛋白质−配体复合体的蛋白质活性部位，理解其氨基酸的构造和特色。接下来，将学习到的活性中央特色与预先演习的天生模型一起用于有条件地天生新分子。然后在强化学习框架中利用生物活性预测模型，来优化条件天生模型（如图2所示）。
图2. 基于蛋白质构造的药物设计流程，来源：参考文献4
末了，用两种蛋白质Janus kinase2(JAK2)和多巴胺受体D2(DRD2) 验证了方法，在这两种蛋白质中，产生了与已知抑制剂类似的分子。图形把稳力模型可以识别可能的关键活性部位残基，从而影响条件分子天生器设计具有与已知抑制剂相似的药理特色的新分子。
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基于配对多目标优化的新药设计
多目标优化办理了药物的自动化从头设计问题，这是人类创造过程的结果。Alberga, Gambacorta[5]等人设计了一种新的配对多目标方法，该方法在基于递归神经网络的自适应天生算法中实现，用于自动从头设计新药物分子，其总体特色通过在干系物理化学性子 (MW、logP、HBA、HBD) 和倾向特定生物靶标的约束之间找到最佳权衡来优化。
他们进行了针对SARS-CoV-2紧张蛋白酶、乙酰胆碱酯酶、神经氨酸苷酶的药物分子的从头设计。采取几种质量指标（包括有效性、唯一性、内部多样性、过滤值、综合可达性）来评价药物的相似性、化学可行性、多样性和有效性。最后进行了分子对接，以进一步评估新天生的抑制剂对相应所需生物靶标的有效脾气况（如图3所示）。
图3. 多目标优化方法流程图，来源：参考文献5
结果表明，多目标优化能够捕捉连接化学和生物方面的潜在联系，从而为可定制的设计谋略供应易于利用的选择，这对线索天生和线索优化都特殊有效。
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深度学习与水药效团模型，相结合的药物设计
在确定了一个靶点后，探求苗头化合物是基于构造的药物设计的主要第一步，常用的方法有虚拟筛选、组合化学、高通量筛选、DNA编码化合物库筛选等。Minsup, Kichul[6]等人设计了一种靶向特定的药物设计方法，该方法利用了基于深度学习算法和水药效团的seq2seq模型。
首先通过深度学习算法，设计出一系列知足类药五原则等诸多性子的苗头化合物，接着利用分子对接和药效团模型，评估这些苗头化合物的有效性，个中的药效团模型用的是水药效团模型，这个模型通过水分子的分子动力学仿照来构建药效团特色，个中药物靶点的水药效团特色如图4所示。
图4. 六种药物靶点的水药效团特色，来源：参考文献6
注：6 个药物靶点 (AR、GR、PR、PARP、AChE 和 PPAR ) 的水药效团特色。疏水特色，绿色球体；芳香特色，橙环；氢键受体，赤色球体；氢键供体，蓝色球体；特色容差，透明球体；打消体积的结合部位，蓝色透明球体。
该方法可以自主产生一系列靶向有利的化合物，从大规模的化合物库中筛选出匹配药效团特色的分子，以这些分子作为输入，演习分子天生模型。末了用药效团筛选天生的分子，得到一批候选化合物。水药效团模型用于在大型化合物数据库中，筛选对给定目标有利的化合物，而seq2seq化合物天生器用于演习筛选出的化合物，并基于演习模型天生全新的化合物。
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阐明药物中的构效关系
DNN指的是由神经网络组成的、繁芜的非线性统计模型[10]，该网络具有多个用于预测的隐含层（如图5所示）。更快的打算机硬件、改进的算法，以避免神经网络过度匹配，再加上许多打算机平台上软件办理方案的可用性以及改进的演习算法，推动了 DNN在人工智能领域的成功运用，例如打算机视觉、措辞处理以及药物设计。
在打算机领域，基于深度神经网络 (DNN) 的模型在预测新分子的活性和性子方面很有出息。不幸的是，它们固有的黑箱特色阻碍了我们对分子构造浸染的理解。然而，这些信息对付研究构效关系(SAR) 以辅导进一步优化至关主要。
图5. 卷积神经网络 (CNN) 示意图，来源：参考文献10
为理解决这一阐明差异，“可阐明人工智能”(XAI) 方法最近变得盛行起来。Tobias, Hans[7]等人将多种XAI方法运用于SAR和X射线晶体构造的先导优化数据集的项目（如图 6 所示），并进行了比较，结果解释将DNN模型与一些强大的阐明方法相结合，可以得到易于理解的、全面的阐明。
图6. 阐明构效关系的方法流程，来源：参考文献7
这些阐明可以利用热图以一种全面的办法网络和呈现，以清楚地突出分子的哪些部分被认为对阐明亲和力或任何其他目标性子有利或不利，这将引发打算化学家的创造力，以设计出具有前瞻性思维的药物。
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未来改进趋势
方向合理的药物设计方法正在不断改进，这些方法正在靠近更广泛的药物靶点，未来还可以估量会有各种各样的额外改进：
1. 改进的打算机硬件许可利用更严格的方法运用于大分子系统，如果在未来看到量子力学对接研究的涌现也并不令人惊异，此外还会促进稠浊方法的发展[2]（遗真切经网络、隔壁遗传算法等）和药物设计集成工具（设计与评估一体化）的开拓。
2. 基于人工智能的蛋白质靶点构造、位点解析将会更加深入地渗透进药物设计中，即蛋白质构造建模的进展，促进了基于构造的药物设计在未结晶的药物靶点上的广泛利用，它们是化学设计的补充，并且在选择用于风险评估的实验系统时很主要。例如：AO底物类药物的设计[3]（AO是醛氧化酶，构造浸染如图7所示，包括催化氮杂杂环和醛的氧化、酰胺水解和多种还原），AO底物在上市药物中很少见，许多候选药物由于药代动力学活力差、种间差异和不良反应而失落败。
图7. 醛氧化酶的构造及其结合位点，来源：参考文献3
由于大多数问题源于繁芜且知之甚少的AO生物学构造，因此有效的办理方案是停滞或减少AO代谢：早期考虑AO介导的代谢（例如，在苗头化合物和先导化合物优化中），但不是主动避免AO构造，个中许多是有代价的和常见的构建块（例如，各种氮杂杂环和酰胺），及时合理地运用药物设计来掌握AO介导的代谢（例如，停滞、减少或用于前药设计）；
3. 与人工智能相结合的新实验方法将药物设计引向新的方向，有许多类似的例子：如果没有固相合成方法，组合化学[11]（实例如图 8 所示）和高通量筛选将不会像本日这样有用；在催化剂设计等领域的改进，在催化剂设计等领域的改进，使我们可以快速访问更多的化学构造，使生物活性测定可以利用更广泛的生物靶标。
图8. 组合化学实例，来源：参考文献11
例如，结合人工智能和统计学方法对CADD的药物评估算法本身进行优化[8]，定量方法仅对构造相似分子的抑制剂之间的相春联合亲和力供应准确预测，而定性方法为构造更多样化的一组化合物的相春联合亲和力供应定性趋势。
空想情形下，结合这两个特色将大大提高药物评估算法在药物设计中的效用（如图9所示）。即结合人工智能和统计学方法打算出包含上述许多特性的回归方程，然后将方程嵌入CADD的药物评估算法，将极大有利于药物设计。
图9. 定性、定量方法对CADD的影响
结语
人工智能不会是药归天学家的末日，但它会是不该用人工智能的药归天学家的末日。 药归天学家自身设计的药物的繁芜度即将达到极限，渐冻症、老年痴呆症以及癌症等繁芜疾病始终无法被占领便是最好的预兆，而将人工智能运用于药物设计将是办理这一问题的钥匙。并且医药领域的人工智能须要从打算化学的兴衰中吸取教训， 避免从信赖到不信赖的灾害性衰退，末了才作为一个可靠而有用的工具从灰烬中重生的经历[9]。
总之，人工智能中的药物设计是一个令人愉快且不断发展的研究领域，它对生活质量和康健的影响决定了该领域的活力。
参考资料：
[1] https://blog.benchsci.com/pharma-companies-using-artificial-intelligence-in-drug-discovery
[2] Reddy M R , Parrill A L . Overview of Rational Drug Design[M]. 1999.
[3] Manevski N , King L , Pitt W R , et al. Metabolism by Aldehyde Oxidase: Drug Design and Complementary Approaches to Challenges in Drug Discovery[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62(24).
[4] Krishnan S R , Bung N , Vangala S R , et al. De Novo Structure-Based Drug Design Using Deep Learning[J]. 2021.
[5] Alberga D , Gambacorta N , Trisciuzzi D , et al. De Novo Drug Design of Targeted Chemical Libraries Based on Artificial Intelligence and Pair-Based Multiobjective Optimization[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2020.
[6] Kim M , Park K , Kim W , et al. Target-Specific Drug Design Method Combining Deep Learning and Water Pharmacophore[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, 61(1):36-45.
[7] Harren, Tobias et al. “Interpretation of Structure-Activity Relationships in Real-World Drug Design Data Sets Using Explainable Artificial Intelligence.”Journal of chemical information and modeling vol. 62,3 (2022): 447-462.
[8] Miljkovi F , R Rodríguez-Pérez, Bajorath J . Impact of Artificial Intelligence on Compound Dis- covery, Design, and Synthesis[J]. 2021.
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[10] Yang X , Wang Y , Byrne R , et al. Concepts of Artificial Intelligence for Computer-Assisted Drug Discovery[J]. Chemical Reviews, 2019, 119(18).
[11] Struble T J , Alvarez J C , Brown S P , et al. Current and Future Roles of Artificial Intelligence in Medicinal Chemistry Synthesis[J]. 2020.